A concepção da Universidade trilha um logo caminho: em Santo Ângelo, a busca pelo ensino superior vem desde a década de 1960. Em 1964, foi criada, pelo Conselho de Desenvolvimento de Santo Ângelo, com o apoio do poder público municipal e da comunidade, a Associação Missioneira de Ensino Superior – AMES, com objetivo de expandir o ensino superior na região das Missões. Após superar dificuldades que surgiram durante a trajetória, em 13 de maio de 1969 foi autorizado o funcionamento da Fundames – Fundação Missioneira de Ensino Superior. Neste ano, a Fundação recebeu, do governo do estado do Rio Grande do Sul, uma área de 32 hectares. Também em 1969, foram adquiridos, dos padres Palotinos, 92 hectares e 3.450 m² de área construída, onde hoje se situa o câmpus universitário. O primeiro processo, depois da Associação legalizada, foi oferecer os cursos Administração e Ciências Contábeis. Nos anos seguintes, uma parceria com a UFSM – Universidade Federal de Santa Maria permitiu a oferta dos cursos de Pedagogia, Ciências, Letras e Estudos Sociais. Os mesmos cursos foram reconhecidos, em 1973, para manutenção da Fundação. Buscando uma estrutura mais dinâmica e adequada, em 1976, Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras e a Faculdade de Ciências Sociais Aplicadas foram reestruturadas na FISA – Faculdades Integradas de Santo Ângelo, que passou a ser a mantenedora da Fundames. O crescimento da Fundames/FISA ocorreu ao longo dos anos: no ano de 1975, foi autorizado o funcionamento do curso de Engenharia de Operação – habilitação e Engenharia de Operação Civil e em Engenharia de Operação Mecânica; a partir de 1976, cursos de aperfeiçoamento e pós-graduação latu sensu passaram a ser disponibilizados; em 1979 os cursos de Pedagogia, Ciências, Letras e Estudos Sociais passaram a ser oferecidos em regime de férias. Em 1988, o Conselho Diretor da Fundames decidiu criar a Escola de 2º Grau, oferecendo, em 1989, após a autorização do Conselho Estadual de Educação, o curso Técnico em Processamento de Dados. Ampliando sua atuação, a Escola passou a oferecer também o 1º  Grau a partir de 1992. Buscando o status universitário, em 1990, os dirigentes das fundações mantenedoras de cursos superiores de Santo Ângelo (Fundames), Erechim (FAPES),e Frederico Westphalen(FESAU), promoveram a união das instituições, que passaram a ser mantidas pela FuRI – Fundação Regional Integrada. A concretização da Universidade ocorreu em 19 de maio de 1992, após reconhecimento do Ministério da Educação da URI – Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões. Mais tarde, a FESAN – Fundo Educacional de Santiago, de Santiago, a FUNREGE, de São Luiz Gonzaga e a prefeitura de Cerro Largo também se integraram ao projeto. Nesses anos de Universidade, a URI, no seu princípio universitário não parou de propulsionar conhecimento. Tendo a ética, a co-responsabilidade e a formação e desenvolvimento humano competente como princípios de gestão, o campus de Santo Ângelo, totalmente inserido na comunidade regional, trabalha intensivamente no sentido de promover a cultura e de desenvolver a consciência coletiva na busca contínua da valorização e solidariedade  humanas contribuindo para o crescimento do município. Devido à ampliação de sua oferta, que inclui ensino, pesquisa, extensão e prestação de serviços, o campus precisou buscar profissionais qualificados a fim de atender às diferentes áreas de atuação. Em vista disso, muitos profissionais imigraram de outras cidades, instalando-se com suas famílias em Santo Ângelo, fator que contribuiu para o tão necessário crescimento e desenvolvimento local. A URI tem procurado ao longo do tempo adequar-se às exigências do mercado, inovando e aprimorando suas ações, visando o desenvolvimento regional. Esta missão exige uma integração fundamentada em compromissos e sinergia permanentes. É desta forma que a URI está procurando trilhar o “caminho do futuro”. Hoje a URI está presente e atuante nas regiões de sua inserção, ultrapassando, por sua competência e qualidade, os limites de suas fronteiras. Dessa forma, está inserida nas comunidades regionais, promovendo a educação e o conhecimento, bem como a prestação de serviços aos âmbitos das comunidades locais e regionais.